Kolorektální karcinom/PGS

			Tento článek je určen pro postgraduální studium
			Prosíme, neprovádějte věcné editace, nemáte-li potřebnou kvalifikaci.
			Editujte s rozvahou. Věcné změny nejprve projednejte v diskusi.

Kolorektální karcinom (CRC) je jedním z nejčastěji se vyskytujících nádorových onemocnění rozvinutých zemích. V důsledku nádorového onemocnění umírá zhruba třetina nemocných, přesto však jde i celosvětově o jednu z nejčastějších příčin úmrtí spojených s nádorovým onemocněním. Vzniknout může na podkladě polypů, menší počet nádorů může vzniknout i bez předcházejících polypů. Uvádí se, že nejvýše 85 % případů kolorektálního karcinomu vzniká sporadicky pod vlivem rizikových faktorů zejm. životního stylu, zbytek nádorů má hereditární původ. Skutečný podíl dědičných vlivů je nejspíš mnohem vyšší, např. mírnější formy Lynchova syndromu často unikají diagnóze. Základem terapie je chirurgický výkon, základem terapeutického úspěchu je včasná diagnostika, obvykle díky screeningu v období, kdy je nádor klinicky němý. Ke vzniku kolorektálního karcinomu může dojít několika cestami, nejčastější, původně pokládaná za jedinou, je cesta mutace genu APC s následnou alterací signalizační kaskády wnt.

Historie

Ukázka Ebersova papyru, pravděpodobný popis nádorového onemocnění. V lékařských papyrech starověkého Egypta bývají u každého stavu uvedeny i terapeutická a prognostická doporučení; zde je uvedeno, že onemocnění nelze léčit.

Nejsou k dispozici žádné věrohodné informace o tom, že by se kolorektální karcinom vyskytoval i v prehistorickém období. To však nelze pokládat za důkaz, že by se kolorektální karcinom ani jiné nádory neobjevovaly. Ve skutečnosti se totiž měkké tkáně zachovávají jako zdroj pro výzkum na poli historické antropologie nebo dokonce paleontologie zachovávají jen zcela výjimečně. Dokonce i metastaticky postižené kosti jsou náchylnější k rychlejší dekompozici, takže relativně vzácné jsou i dochovalé stopy metastatického postižení skeletu.

Prameny z historických obdobích značně komplikuje to, že základním nástrojem lékařů různých historických epoch byl zevní popis. Nádorové onemocnění v dnešním slova smyslu nebylo obvykle vymezeno, mohlo být řazeno mezi zduření společně s abscesy nebo mezi ulcerace společně s některými infekcemi. Od antiky po středověk přetrvávala Galénova teorie, podle které je tumor místním městnáním černé žluči. Teprve práce A. Vesalia (1514-1564) a G. B. Morgagniho (1681-1771) s důkladným popisem tumorů humorální teorii zpochybnily a vytvořily prostor pro nové spekulativní teorie, např. Paracelsovu (1493-1541) teorii o městnání minerálních látek ze zevního prostředí nebo Le Dranovu (1685-1770) teorii o lymfogenním původu a šíření nádorů. Nejasnosti o původu nádorů byly spojeny s řadou spekulativních postupů v léčbě. Spekulativnost teorií o podstatě nádorů ještě ani novověkým lékařům nebránila používat poměrně razantní a nebezpečné postupy spočívající např. v aplikaci toxických látek, např. rtuti. V reakci na výsledky takových terapeutických snah pochopitelně získávaly popularitu i opačné extrémy spočívající v podávání biologicky prakticky inertních látek. Dokonce, navzdory vesměs neúspěšným zásahům, docházelo někdy mezi příznivci různých teorií a terapeutických postupů k poměrně ostrým názorových střetům včetně veřejné propagace svého přístupu a napadání protistrany. Poměrně známým je střet zastánců terapie (nejen) pohlavních chorob rtutí a zastánců terapie rostlinnými šťávami a výtažky.

Zjištění, že nádory jsou buněčné, je spojeno až s prací J. P. Müllera (1801 – 28 April 1858) a Th. Schwanna (1810-1882) z konce první poloviny 19. století. Teorii popisující dodnes používané pojmy, iniciace, růst, lokální šíření a metastatický rozsev, zformuloval v roce 1865 C. Thiersch (1822-1895), H. W. G. von Waldayer-Hartz (1836-1921) tuto terapii podpořil pádnými důkazy.

Nejstarší pravděpodobný popis kolorektálního karcinomu ve středověké Evropě se objevuje v irských textech z 9. století a v saských textech z 10. století. Popis zřejmě odpovídá tumorózní obstrukci tlustého střeva.

Jeden z nejstarších dochovaných popisů ze středověké Evropy, který zachycuje zcela jistě kolorektální karcinom včetně popisu vlastního nádoru a jeho projevů i prognózy, zanechal anglický chirurg v 14. století John of Arden. Autor mimo jiné zmiňuje, že viděl mnoho těch, kteří na nemoc zemřeli. Nikdy však neviděl nikoho, kdo by se z nemoci vyléčil a ani o nikom takovém neslyšel.

První terapií s nadějí na terapeutický úspěch byla až radikální chirurgická resekce postiženého úseku střeva. První úspěšnou resekci tumoru rekta provedl v roce 1829 J. Lisfranc (1790-1847). Více se chirurgie karcinomů rekta rozšířila až počátkem 20. století, především díky výrazné redukci pooperační mortality. I u menší části pacientů, u kterých byl výkon proveden, došlo u zhruba 90 % pacientů k relapsu. Postupným zlepšováním techniky a rozsahu výkonu došlo k tomu, že ve 30. letech 20. století již byla perioperační mortalita 6 % a pětileté přežití vzrostlo až na 65 %. V roce 1954 publikoval W. H. Cole práci prokazující, že se během operace mohou v portální krvi operovaného pacienta objevit nádorové buňky; toto zjištění postupně vedlo k zavedení konceptu "no touch" při chirurgických výkonech na tračníku a na rektu. Práce bezpečně prokazující, že rozšíření výkonu na mesorektální tuk zlepšuje přežití pacientů, byla publikována R. J. Healdem a J D Ryallem až v roce 1986.

Objev rentgenového záření i radioaktivity a zejména zjištění, že ionizující záření inhibuje buněčný růst, vedly využití těchto modalit jako podpůrné terapie již na počátku 20 století. Původní způsoby aplikace však nijak významně neovlivnily přežití nemocných.

Zjištění, že hořčičný plyn může inhibovat hematologické malignity, vedlo i k pokusům o terapii kolorektálního karcinomu látkami odvozenými z hořčičného plynu (první alkylační cytostatika). Výsledky těchto pokusů nebyly povzbudivé, kolorektální karcinom je na účinky alkylačních cytostatik jen málo citlivý. V roce 1957 byl zaveden fluorouracil jako zástupce nové třídy cytostatik (antimetabolit), který se ukázal jako velmi účinný v terapii kolorektálního karcinomu.

Epidemiologie

Rozdělení zemí podle standardizované mortality v souvislosti s kolorektálním karcinomem, WHO 2004.

Rozšíření

Odhaduje se, že ročně se celosvětově objeví více než jeden milión nových nemocných, přibližně jedna třetina nemocných v důsledku onemocnění zemře. Podle analýz dat z přelomu 19. a 20. století končí neléčený kolorektální karcinom smrtí v průměru zhruba do dvou let od začátku symptomů, do dvou let bez protinádorové léčby s výjimkou paliativní péče zemřelo více než 60 % nemocných; výjimečně bylo pozorováno i přežívání nemocného po řadu let. Srovnáním se současnými výsledky lze tedy jednoznačně konstatovat, že prognóza léčených pacientů je výrazně lepší než pacientů bez onkologické terapie.

Česká republika patří společně se Slovenskem, Maďarskem, Izraelí a Novým Zélandem k zemím s nejvyšší incidencí kolorektálního karcinomu.

Věkově standardizovaná incidence a mortalita je podle GLOBOSCAN 2012

pohlaví	věkově standardizovaná incidence (na 100 tis.)	věkově standardizovaná mortalita
muži	54,0	22,6
ženy	27,1	9,9
obě pohlaví	38,9	15,4

Tyto údaje se týkají věkově standardizované populace, umožňující mezinárodní srovnání mezi populacemi s různou věkovou strukturou. Faktická incidence kolorektálních karcinomů v ČR byla v roce 2011 38.36 případů na 100 tis., mortalita 16,46 na 100 tis. obyvatel. I když má incidence rostoucí trend, mortalita je dlouhodobě poměrně stabilní. Zastoupení jednotlivých klinických stádií se během času příliš nemění, takže stabilní mortalita při rostoucí incidenci svědčí spíše o narůstající dostupnosti a kvalitě lékařské péči.

Rizikové faktory

Většina případů kolorektálního karcinomu se objevuje sporadicky. Zásadními rizikovými faktory jsou:

• Demografické faktory:
  • věk,
  • mužské pohlaví.
• Environmentální faktory:
  • příjem červeného masa,
  • dieta s vysokým obsahem tuků,
  • sedavý způsob života,
  • kouření,
  • alkohol.
• Choroby v anamnéze:
  • kolorektální polypy v anamnéze,
  • kolorektální karcinom v anamnéze,
  • diabetes mellitus,
  • idiopatické střevní záněty.

Genetické syndromy

Některé genetické syndromy mohou být spojeny s větším či menším rizikem rozvoje kolorektálního karcinomu. Věk manifestace se může lišit. Zatímco např. na podkladě familiární adenomatózní polypózy dochází ke vzniku kolorektálního karcinomu již v mladém věku, mírnější formy Lynchova syndromu mohou vést ke vzniku kolorektálního karcinomu až v poměrně vysokém věku.

Nejčastější genetické syndromy spojené s kolorektálním karcinomem:

• familiární adenomatózní polypóza a její varianty,
• Lynchův syndrom,
• Peutz-Jeghersův syndrom,
• juvenilní polypóza.

Patologie

Molekulární patologie

Z molekulárního hlediska představuje kolorektální karcinom skupinu několika různých onemocnění, u kterých dochází k jistému překryvu. K malignímu zvratu totiž může dojít v důsledku několika sekvencí mutací. Na základě molekulární charakteristiky lze rozlišit pět typů kolorektálního karcinomu. Jednotlivé typy se rozlišují podle hypermethylace CpG ostrůvků (CIMP), mikrosatelitové nestability (MSI, MSS = stabilní), chromozomálních aberací a charakteristické mutace:

• Typ 1 CIMP-H, MSI-H, BRAF mutace, chromozomy stabilní. Představuje asi 12 % kolorektálních karcinomů, označuje se též jako sporadický MSI-H kolorektální karcinom. Vzniká na podkladě serátních lézí.
• Typ 2 CIMP-H, MSI-L nebo MSS, BRAF mutace, chromozomy stabilní. Představuje asi 8 % kolorektálních karcinomů, vzniká na podkladě serátních lézí.
• Typ 3 CIMP-L, MSI-L nebo MSS, KRAS mutace, chromozomální nestabilita. Představuje asi 20 % kolorektálních karcinomů. Vzniká na podkladě serátních lézí i klasických adenomů.
• Typ 4 CIMP-negativní, MSS, chromozomy nestabilní. Vzniká na podkladě vrozené či získané mutace APC nebo MUTYH, vzniká z klasických adenomů. Představuje asi 57 % kolorektálních karcinomů.
• Typ 5 CIMP-negativní, MSI-H, chromozomy jsou stabilní. Vzniká na podkladě Lynchova syndromu, někdy se označuje jako familiární MSI-H karcinom. Představuje asi 3 % kolorektálních karcinomů.

U sporadických kolorektálních karcinomů lze vyčlenit tři velké okruhy změn v biologii buňky, lze hovořit o třech cestách:

1. cesta chromozomální nestability,
2. cesta mikrosatelitové nestability,
3. cesta hypermethylace CpG ostrůvků.

Cesta chromozomální nestability

Chromozomální nestabilita je nejčastější příčina genové nestability kolorektálních karcinomů, lze prokázat u 65–70 % všech případů. Zahrnuje širokou změnu chromozomálních změn, jejichž důsledkem může být jak amplifikace některých genů tak i ztráta heterozygozity jiných genů. Nejčastěji se vyskytují následující změny v následujících lokalizacích:

• Rozsáhlý zisk: 7, 8q, 13q, 20, X.
• Rozsáhlá ztráta: 1, 4, 5, 8p, 14q, 15q, 17p, 18, 20p, 22q.
• Fokální zisk/ztráta v oblasti genů: VEGF, MYC, MET, LYN, PTEN.
• Četné ztráty alel: 1, 5, 8, 17, 18.
• Ztráta celého chromozomu: 18.

Nejvýznamnější molekulární změny na úrovni jednoho genu jsou mutace APC, MCC a K-ras, na úrovni rozsáhlejších regionů ztráza na 5q, 8p, 17p a 18q.

APC

 Podrobnější informace naleznete na stránce APC (gen).

APC je tumor-supresorový gen, jehož vrozená mutace je zodpovědná za většinu případů familiární adenomatózní polypózy. Produktem genu je multifunkční 310 kDa protein podílející se na homeostáze epitelií zejména tím, že reguluje degeneraci cytoplasmatického β-cateninu a tím je klíčovou součástí signalizační kaskády wnt. APC se dále podílí na řízení buněčného cyklu a na stabilizaci mikrotubulů.

MCC

 Podrobnější informace naleznete na stránce MCC.

MCC je gen, jehož produkt se podílí na zástavě buněčného cyklu při poškození DNA a zřejmě zasahuje i do Wnt signalizační kaskády. U kolorektálních karcinomů bývá často utlumena jeho exprese cestou hypermethylace promotoru, přímé mutace nejsou obvyklé.

TP53

 Podrobnější informace naleznete na stránce p53.

TP53 je tumor-supresorový gen, jehož produkt, p53, je transkripční faktor hrající centrální roli v regulaci progrese buněčným cyklem v závislosti na detekci poškození DNA. Mutace genu TP53 je poměrně charakteristickou událostí v pozdní tumorgenezi kolorektálního karcinomu.

K-ras

 Podrobnější informace naleznete na stránce K-ras.

K-ras je onkogen, jehož produktem je membránový protein s GTPázovou aktivitou podílející se na signalizaci v řadě signalizačních kaskád. Mutace vede k trvalé aktivaci, která následně vede ke zvýšení transktipční aktivity řady genů, zejm. BCL-2, H2AFZ, RAP1B, TBX19, E2F4 a MMP1. Zvýšenou aktivitou K-ras jsou tak postiženy četné dráhy regulující buněčný růst, proliferaci, apoptózu, organizaci cytoskeletu a buněčnou motilitu. Předpokládá se, že mutace K-ras hraje zásadní roli v přechodu od adenomu ke karcinomu.

Ztráta 5q

Ztráta na 5q se objevuje u 20–50 % sporadických kolorektálních karcinomů. V této oblasti se nacházejí zejména geny APC a MCC.

Ztráta na 8p

Ztráta na 8p se objevuje u zhruba 50 % kolorektálních karcinomů. Průkaz ztráty je obvyklejší v pokročilém stádiu, v časnějších stádiích je tato aberace méně obvyklá. Ztráta v oblasti 8p zvyšuje metastatický potenciál kolorektálního karcinomu. Kandidátní geny se nacházejí zejm. v oblastech 8p21 a 8p22.

Ztráta na 17p

Ztráty v oblasti 17p se objevují u 75 % kolorektálních karcinomů, nebývají však u adenomů. Tato oblast obsahuje gen p53.

Ztráta na 18q

Dlouhé raménko chromozomu 18 obsahuje řadu tumor-supresorových genů i genů podílejících se na řízení buněčné adheze a migrace.

Cesta mikrosatelitové nestability

Mikrosatelity jsou krátké repetitivní sekvence vyskytující se napříč celým genomem. Jejich nestabilita je "makroskopickým" projevem poruchy systému "mismatch repair". Nestabilita mikrosatelitů se na úrovni transkripce projevuje posunem čtecího rámce. Karcinogeneze spojená s nestabilitou mikrosatelitů je asociována s mutací řady genů "mismatch repair systému": MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, MSH3, PMS1 a Exol; zárodečné mutace některých těchto genů jsou příčinou Lynchova syndromu.

K analýze nestability mikrosatelitů se od roku 1997 doporučuje používat pět lokusů: mononukleotidové repetitivní sekvence BAT25 a BAT26 a dinukleotidové repetitivní sekvence D5S346, D2S123 a D17S250. Podle průkazu nestability se rozlišují tři fenotypy mikrosatelitové instability:

• MSI-high (MSI-H) – nestabilita nejméně ve dvou těchto lokusech,
• MSI-low (MSI-L) – nestabilita právě v jednom lokusu,
• MSS – všech pět testovaných lokusů je stabilních.

Alternativně se používají lokusy BAT25, BAT26, NR21, NR24 a NR27, jejichž hodnocení má zřejmě lepší shodu s poruchami genů mismatch reapiru.

Další možností molekulárního hodnocení je analýza nestability vybraných tetranukleotidových repetitivních sekvencí. Fenotyp se zvýšenou nestabilitou se označuje EMAST, odpovídá supresi exprese genu MSH3.

MSI-H nádory bývají často diploidní, ztráta heterozygozity se objevuje méně často, méně obvyklé jsou i mutace p53 a K-ras. Ve sporadických MSI-H tumorech je obvyklá mutace V600E genu BRAF. U tumorů s MSI je velmi častá inaktivující mutace v genu pro receptor TGFβRII (gen TGFBR2); tato inaktivace vede k eliminaci antiproliferační signalizace cytokinem TGF-β. Mutace inaktivující antiproliferační kaskádu počínající receptorem TGFβRII jsou pokládány za podstatný krok od adenomu k high-grade dysplazii resp. ke karcinomu.

Cesta hypermethylace CpG ostrůvků

Charakteristickým rysem této cesty jsou epigenetické změny, konkrétně hypermethylace cytosinu v CpG sekvencích. Patogenetická je hypermethylace v promotorových oblastech tumor-supresorových genů, čímž je navozen útlum jejich exprese. Hypermethylace se obvykle objevuje v promotorových sekvencích genů APC, MCC, MLH1 a MGMT. Dlužno poznamenat, že prozatím není jasné, co je vyvolávající příčinou aberantní hypermethylace.

K analýze hypermethylace se používá hodnocení methylace CpG sekvencí v pěti markerovýh genech: CACNA1G, IFG2, NEUROG1, RUNX3, SOCS1. Rozlišují se dvě úrovně methylace CpG ostrůvků:

• CIMP-high (CIMP-H) – průkaz methylace v nejméně třech markerech,
• CIMP-low (CIMP-L) – průkaz methylace v méně než třech markerech.

CIMP-H fenotyp je často asociován s mutací BRAF.

Vliv růstových faktorů

Na vzniku a růstu nejprve adenomu a později i karcinomu se jistou měrou podílejí i růstové faktory z okolí.

Prostaglandiny

S kolorektálním karcinomem je velmi silně asociován prostaglandin E2 (PGE2). Na jeho syntéze se podílí cyklooxygenáza COX-2, zvýšená aktivita COX-2 byla prokázána zhruba u dvou třetin nádorů. Degradaci PGE2 provádí 15-prostaglandin dehydrogenáza, zhruba 80 % nádorů má defekt v tomto enzymu.

EGF

 Podrobnější informace naleznete na stránce EGF.

EGF (Epidermal Growth Factor) je cytokin, který se uplatňuje v prorůstové signalizaci. Blokáda EGFR je jednou z možných terapeutických modalit pokročiléko kolorektálního karcinomu, blokáda je neúčinná u nádorů s aktivující mutací v dráze EGFR, zejména mutací KRAS, BRAF a podjednotky p110 fosfatidylinositolkinázy (PI3K).

VEGF

 Podrobnější informace naleznete na stránce VEGF.

VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor) je cytokin, který stimuluje vaskularizaci během růstu a neovaskularizaci hojících se tkání. Uplatňuje se i při vaskularizaci a růstu nádorů, jeho blokáda je jednou z možných terapeutických modalit pokročilého kolorektálního karcinomu.

Makroskopický vzhled

Více než polovina karcinomů se vyskytuje v rektosigma, pravostranné tumory se častěji vyskytují u starších pacientů a u pacientů s divertikulózou. Multicentrický výskyt je málo obvyklý, hlášený výskyt se pohybuje mezi třemi a šesti procenty.

Makroskopicky se může kolorektální karcinom prezentovat jako polypózní (exofytická) nebo jako vyhloubená (exulcerovaná) léze. Polypózní karcinom vystupuje nad úroveň sliznice, jeho okraje jsou poměrně strmé a bývá makroskopicky dobře ohraničený. Vyhloubený karcinom má elevované okraje, uprostřed je zahloubený a exulcerovaný. Variantou vyhloubeného karcinomu je karcinom plochý (infilrující). V pravém kolon nádor může obkružovat stěnu (carcinoma anulare) a vést až ke stenóze.

• Makroskopický vzhled kolorektálního karcinomu
• 

  Polypózní kolorektální karcinom (léze uprostřed, léze vpravo i vlevo jsou polypy).

• 

  Vyhloubený kolorektální karcinom.

• 

  Řez karcinomem. V levé části mucinózní karcinom s invazí přes stěnu, v pravé části vilózní adenom.

• 

  Exofytický cirkulárně rostoucí karcinom.

Metastaticky se kolorektální karcinom šíří především lymfatickou cestou do regionálních lymfatických uzlin. Vzhledem k uspořádání lymfatických cév v mezenteriu lze poměrně často zachytit lymfogenní metastázu i v uzlinách zdánlivě drénujících oblasti střeva od tumoru vzdálené. Hematogenní metastázy přicházejí obvykle při pokročilém onemocnění. Primárně jsou postižena játra, málo obvyklé jsou i další lokality. Pokud tumor prorůstá do peritonea, jsou možné i porogenní metastázy po peritoneu.

Histopatologie

Histologicky je kolorektální karcinom ve více než 90 % případů adenokarcinom, další histologické typy jsou:

• neuroendokrinní tumor,
• dlaždicobuněčný karcinom,
• adenoskvamózní karcinom,
• vřetenobuněčný karcinom,
• nediferencovaný karcinom.

Základem pro grading adenokarcinomů je hodnocení glandulární formace:

1. Dobře diferencovaný adenokarcinom se vyznačuje tím, že glandulární formace tvoří více než 95 % tumoru. Tento grade představuje zhruba 10 % všech adenokarcinomů kolorekta.
2. Středně dobře diferencovaný adenokarcinom se vyznačuje tím, glandulární formace tvoří 50–95 % tumoru. Tento grade je nejčastější, představuje zhruba 70 % všech adenokarcinomů kolorekta.
3. Špatně diferencovaný adenokarcinom se vyznačuje tím, že glandulární formace tvoří méně než 50 % tumoru. Tento grade představuje zhruba 20 % všech adenokarcinomů kolorekta.

Třístupňový grading je zatížen poměrně velkým podílem subjektivního hodnocení. Někteří autoři proto doporučují grading pouze se dvěma stupni, který má menší variabilitu hodnocení mezi různými patology a který by měl mít i lepší výpovědní hodnotu stran prognózy:

1. Low grade adenokarcinom znamená, že glandulární formace tvoří nejméně z 50 % tumoru.
2. High grade adenokarcinom znamená, že glandulární formace tvoří méně než 50 % tumoru.

Tento grading lze použít pouze na konvenční adenokarcinom, v případě jeho histologických změn může být i high-grade vzhled spojen s prognosticky příznivějším chováním.

Pro posouzení biologického chování je klíčové identifikovat známky invaze. Pokud je v preparátu zachycena muscularis mucosae, což nemusí být u endoskopicky odebraných vzorků pravidlem, je třeba posoudit, zda je porušena nádorem. Invazivní karcinom prorůstá přes muscularis mucosae do submukózy, kde může mít těsný vztah k submukózním cévám.

Další důležitou známkou invazivního chování je desmoplasie resp. desmoplastická reakce, tedy typ proliferace vaziva indukovaný invazivním růstem nádoru. Desmoplastická reakce je charakteristická proliferací vřetenitých buněk, které obklopují nádorovou žlázu.

Unikátním a poměrně často přítomným rysem kolorektálního karcinomu je nekroticky detrit v lumen nádorových žlázek, někdy označovaný jako špinavé nekrózy (dirty necrosis). Ty se mohou objevit i v metastázách, takže představují významné vodítko při určování původu nádorů nejasného původu.

V případě kolorektálního karcinomu by měl být jako invazivní karcinom, tedy stádium pT1, označen pouze karcinom s invazí do submukózy. Nádory vrůstající do muscularis mucosae bez prorůstání dále mají jen malý potenciál zakládat vzdálené metastázy nebo metastázy v lymfatických uzlinách. Biologický důvod takového chování nádoru nejvýše vrůstajícího do muscularis mucosae není přesně známý, předpokládá se, že svoji roli sehrává relativně chudá síť lymfatických cév. Nádor nejvýše vrůstající to muscularis mucosae by se měl podle AJCC Cancer Staging Manual (7. vydání) označovat jako karcinom in situ (pTis), někteří autoři dokonce doporučují označení high grade dysplazie, aby terminologie nevyvolávala dojem potřeby dalšího chirurgického zákroku.

• Mikroskopický vzhled kolorektálního adenokarcinomu
• 

  Tubulární kolorektální karcinom, maligní tubulární formace lze srovnat s normálními strukturami v levé části obrázku.

• 

  Detail nádorové žlázky.

• 

  Detail nádorové žlázky, přítomnost tumor infiltrujících lymfocytů.

• 

  Metastáza v lymfatické uzlině.

• 

  Středně dobře diferencovaný adenokarcinom rekta.

Kolorektální adenokarcinom může mít několik histologických variant:

• mucinózní adenokarcinom,
• adenokarcinom s buňkami tvaru pečetního prstenu,
• medulární adenokarcinom,
• mikropapilární adenokarcinom,
• serátní adenokarcinom,
• kribriformní komedonový adenokarcinom,
• adenoskvamózní adenokarcinom,
• vřetenobuněčný adenokarcinom,
• nediferencovaný adenokarcinom.

Mucinózní adenokarcinom

Definičním znakem mucinózního adenokarcinomu je to, že nejméně 50 % objemu nádoru je tvořeno extracelulárním mucinem. Karcinomy, které obsahují méně mucinu, ale stále více než 10 % objemu, se označují jako adenokarcinom s mucinózní diferenciací nebo adenokarcinom s mucinózními vlastnostmi.

Histologicky tvoří mucinózní adenokarcinom obvykle poměrně velké glandulární útvary s jezírky extracelulárního mucinu. Může být přítomen různý počet jednotlivých nádorových buněk, mohou být zachyceny i buňky tvaru pečetního prstenu.

Biologické chování mucinózního adenokarcinomu je nejisté. Pokud jde o nádor vzniklý na podkladě Lynchova syndromu, mívá mikrosatelitový fenotyp MSI-H a jeho chování lze hodnotit jako low-grade. Na druhou stranu pokud je mucinózní adenokarcinom spojen s mikrosatelitovým fenotypem MSS, je jeho biologické chování zřetelně agresivnější.

Adenokarcinom z buněk tvaru pečetního prstenu

Definičním znakem adenokarcinomu z buněk tvaru pečetního prstenu je to, že nejméně 50 % nádorových buněk má rysy buněk tvaru pečetního prstenu. Charakteristickou vlastností buněk tvaru pečetního prstenu je objemná centrální vakuola vyplněná muciem a utlačující jádro k okraji buňky. Obvyklý je infiltrativní růst nebo záchyt volných buněk v jezírcích extracelulárního mucinu. Adenokarcinom z buněk tvaru pečetního prstenu se obvykle chová jako high-grade tumor, v případě průkazu fenotypu MSI-H lze ale očekávat low-grade chování.

Medulární adenokarcinom

Medulární adenokarcinom je charakterizován pruhy epiteloidních buněk s objemnými vezikulárními jádry, zřetelnými jadérky a hojnou cytoplasmou. Poměrně obvyklá je infiltrace tumoru hojnými lymfocyty. Diferenciace buněk je obvykle špatná, buňky mohou být i nediferencované. Poměrně častý je mikrosatelitový fenotyp MSI-H. Navzdory obvykle špatné diferenciaci je prognóza poměrně dobrá.

Klinický management

Klinický obraz

Kolorektální karcinom, zejména pravostranný, bývá v časných stádiích často klinicky němý a zachycen může být jen v rámci screeningu. Typickými projevy jsou krvácení do tlustého střeva a změny ve vyprazdňování (např. střídání průjmu a zácpy). Chronická ztráta krve může vést až k anémii. Dalším poměrně obvyklým projevem jsou nespecifické a spíše vágní bolesti břicha. Na levé straně a méně často i v kolon ascendens a v céku může být jednou z prvních manifestací nádoru obstrukce tlustého střeva.

Screening

 Podrobnější informace naleznete na stránce Screening nádorů tlustého střeva.

Včasný záchyt kolorektálního karcinomu představuje faktor, který výrazně zlepšuje prognózu nemocného. Cílem screeningu je nejen odhalit již vzniklou malignitu, ale i premaligní změny. Optimální načasování jednotlivých screeningových metod je otázkou stále probíhajícího výzkumu.

Okultní krvácení

 Podrobnější informace naleznete na stránce Testy okultního krvácení ve stolici.

Okultní krvácení (FOB, Fecal Occult Blood) je stav, při kterém je ve stolici příměs krve přesahující fyziologické krevní ztráty do stolice. Test je poměrně levný, nezatěžující, je ale méně senzitivní. Přesto má jeho pravidelné provádění v intervalu dva roky potenciál redukovat mortalitu asociovanou s kolorektálním karcinomem až o 16 %.

Sigmoidoskopie

Vyšetření rektosigma flexibilním 60 cm sigmoidoskopem umožňuje odhalit asi 60 % kolorektálních karcinomů. Výhodou oproti kolonoskopii je snazší příprava pacienta, pro provedení postačuje klysma, a také nižší riziko komplikací.

Kolonoskopie

 Podrobnější informace naleznete na stránce Kolonoskopie.

Kolonoskopie je zlatý diagnostický standard, protože vedle přehlédnutí sliznice prakticky celého tlustého střeva umožňuje i odběru vzorků ze suspektních lézí a exicizi premaligních lézí.

Virtuální kolonoskopie

 Podrobnější informace naleznete na stránce Virtuální kolonoskopie.

Virtuální kolonoskopie (CT kolonografie) může být vhodná pro posouzení přesné lokalizace nádoru zejm. v případech, kdy nelze kolonoskopii provést. Nevýhodou je radiační zátěž pacienta.

Kapslová kolonoskopie

 Podrobnější informace naleznete na stránce Kapslová endoskopie.

Kapslová kolonoskopie je screeningová metoda, která spočívá v polknutí kapsle schopné pořizovat snímky trávicího traktu. Hlavní výhodnou ve srovnání s klasickou kolonoskopií je vyšší komfort pacienta (a tedy vyšší compliance) a nižší riziko komplikací, nevýhodou je nemožnost odebrat vzorek pro histologické vyšetření a časová náročnost vyhodnocení záznamu. V případě záchytu suspektní léze je třeba provést klasickou kolonoskopii.

Molekulárně biologické testy

Ve fázi výzkumu jsou screeningové testy založené na analýze DNA v krvi nebo ve stolici.

Diagnostika

Diagnóza je stanovena na základě sigmoideoskopického resp. kolonoskopického vyšetření s odběrem vzorku na histologické vyšetření. Nově diagnostikovaný nádor by měl být následován dalšími vyšetřeními (pokud již nebyly provedeny):

• fyzikální vyšetření,
• kompletní kolonoskopie k vyloučení metachronního karcinomu na jiném místě tlustého střeva,
• CT vyšetření plic, břicha a pánve pro záchyt případného metastatického postižení.

U karcinomu rekta je MR vyšetření účelnější zejména s ohledem na posouzení šíření tumoru do mesorekta a tím k posouzení vhodného rozsahu resekce. V případě časných nádorů lze k hodnocení invaze použít endoskopického ultrazvukového vyšetření. Obě tyto metody mají své výhody i limitace. K vyšetření jater je výhodné ultrazvukové vyšetření, slibně se jeví použití ultrazvukových kontrastních látek. Diagnostickým problémem zůstává karcinomatóza peritonea.

MKN

Primární lokalizace je určena několika kódy MKN-10

C18, C19, C20, C21

• C18: Zhoubný novotvar tlustého střeva.
  • C18.0: Cékum a ileocekální chlopeň.
  • C18.1: Appendix.
  • C18.2: Colon ascendens.
  • C18.3: Flexura hepatica
  • C18.4: Colon transversum.
  • C18.5: Flexura lienalis.
  • C18.6: Colon descendens.
  • C18.7: Colon sigmoideum.
  • C18.8: Léze přesahuje střevo.
  • C18.9: Nespecifikováno.
• C19: Zhoubný novotvar rektosigmoideálního spojení.
• C20: Zhoubný novotvar konečníku.
• C21: Zhoubný novotvar řiti a řitního kanálu.
  • C21.0: Řiť, nespecifikováno.
  • C21.1: Řitní kanál.
  • C21.2: Kloakogenní zóna.
  • C21.8: Léze přesahuje rektum, řiť a řitní kanál.

Staging

TNM klasifikace kolorektálního karcinomu
Velikost primárního tumoru
TX	primární tumor nemohl být hodnocen
T0	primární tumor nenalezen
Tis	intraepiteliální růst nebo invaze do lamina propria
T1	invaze do submukózy
T2	invaze do muscularis propria
T3	inzave přes muscularis mucosae do okolních tkání
T4a	penetrace povrchu viscerálního peritonea
T4b	prorůstání do okolních orgánů
Postižení lymfatických uzlin
NX	lymfatické uzliny nemohly být hodnoceny
N0	lymfatické uzliny bez metastáz
N1	metastázy v jedné až třech regionálních uzlinách
N1a	metastáza v jedné regionální uzlině
N1b	metastázy ve dvou až třech regionálních uzlinách
N2	metastázy ve čtyřech a více regionálních uzlinách
N2a	metastázy ve čtyřech až šesti regionálních uzlinách
N2b	metastázy v sedmi a více regionálních uzlinách
Vzdálené metastázy
MX	vzdálené metastázy nemohly být hodnoceny
M0	bez průkazu vzdálených metastáz
M1	vzdálené metastázy
M1a	vzdálené mezastázy v jedné anatomické lokalitě
M1b	vzdálené metastázy ve více anatomických lokalitách

Pro adekvátní stanovení postižení lymfatických uzlin by mělo být vyšetřeno nejméně 12 lymfatických uzlin. Technické podmínky to někdy neumožňují, a proto se za známku horší práce patologie pokládá pouze pokud průměrný počet vyšetřených uzlin ve větším počtu resekátů klesá významně pod 12.

Klinická stádia

• stádium 0: TisN0M0
• stádium I: T1N0M0 nebo T2N0M0
• stádium IIA: T3N0M0
• stádium IIB: T4N0M0
• stádium IIIA: T1N1M0 nebo T2N1M0
• stádium IIIB: T1N2M0, T2N2M0 nebo T3N1M0
• stádium IIIC: T3N2M0, T4N1M0,T4N2M0
• stádium IVA: jakékoliv T a N, vzdálené metastázy v jedné anatomické lokalitě
• stádium IVB: jakékoliv T a N, vzdálené metastázy ve více než jedné anatomické lokalitě

Dukesova klasifikace

• stádium A: tumor ohraničen střevní stěnou
• stádium B: tumor zasahuje nebo proniká serózou
• stádium C: postižení lymfatických uzlin
  • stádium C1: pozitivní perikolické lymfatické uzliny
  • stádium C2: pozitivní perivaskulární uzliny
• stádium D: vzdálené metastázy

Typing a grading

Typing a grading se řídí WHO klasifikací tumorů kolorekta (vč. MKN-O kódů, zkráceno):

• Karcinomy:
  • adenokarcinom 8140/3
  • mucinózní adenokarcinom 8480/3
  • karcinom z buněk tvaru pečetního prstenu 8490/3
  • malobuněčný karcinom 8041/3
  • dlaždicobuněčný karcinom 8070/3
  • adenoskvamózní karcinom 8560/3
  • medulární karcinom 8510/3
  • nediferencovaný karcinom 8020/3
• Karcinoid 8240/3
  • EC buňky, serotonin produkující neoplazie 8241/3
• Smíšený karcinoid-adenokarcinom 8244/3
• Neepiteliální tumory
  • gastrointestinální stromální tumor 8936/1
  • leiomyosarkom 8890/3
  • angiosarkom 9120/3
  • Kapisiho sarkom 9140/3
  • maligní melanom 8720/3
• lymfomy

Terapie

Chirurgická terapie

Chirurgická terapie představuje základní terapeutickou modalitu. Pokud je zvolena, je vhodné provést dostatečně radikální výkon vč. lymfadenektomie. Resekční okraj by měl být vzdálen pokud možno alespoň 5 cm od tumoru; někteří autoři pokládají za dostatečnou vzdálenost distálního okraje resekátu rekta 2 cm. Rozsah resekované tukové tkáně by měl být takový, aby bylo možno vyšetřit nejméně 12 lymfatických uzlin. V případě T4 lze za resekci s intaktními resekčními okraji pokládat jen dostatečně rozsáhlou resekci "en bloc". Mechanickým zhmožděním nádoru při resekci může dojít k jeho šíření, a proto je technika chirurgického výkonu uzpůsobena tomu, aby k takovému šíření nedocházelo - koncept no-touch. Pokud dojde během výkonu k traumatizaci tumoru, je na místě nasadit adjuvantní chemoterapii.

Pro invazivní karcinom rekta je metodou volby totální mesorektální excize (TME) s adekvátními cirkulárními i distálními resekčními okraji a excizí dolních mesenterických lymfatických uzlin. Výkony šetřící svěrač jsou určeny pro pacienty v nižším stádiu onemocnění, ve velmi časných stádiích (T1Sm1) lze uvažovat i o lokální exicizi.

Pro nádory kolon je metodou volby laparoskopická kolektomie. Výsledky laparoskopického výkonu lze z onkologického hlediska pokládat podle výsledků za shodné s laparotomickými výkony, laparoskpický výkon je pro pacienta výhodnější.

Resekce jaterních a plicních metastáz, pokud jsou vytvořeny, signifikantně zvyšuje přežití nemocných. Vedle chirurgické resekce se používá např. lokální embolizace nebo radiofrekvenční ablace; tyto metody zvyšují počet pacientů, kterým mohou být ošetřeny metastázy. Na metastázy může být cílena i neoadjuvantní chemoterapie.

U neresekabilních tumorů nebo u tumorů pacientů neoperovatelných pro komorbity přicházejí v úvahu paliativní výkony, zejména bypassové operace a derivační stomie. Tyto výkony mohou zlepšit kvalitu života nemocného a ve spojení s vhodnou farmakoterapií i přežití.

Radioterapie

Neoadjuvantní radioterapie umožňuje vůbec provedení chirurgického výkonu u pacientů ve vyšším stádiu, sama o sobě ale nemá vliv na celkové přežití.

Farmakoterapie

Neoadjuvantní chemoterapie se obvykle provádí 5-fluorouracilem, někdy se kombinuje s radioterapií.

Adjuvantní chemoterapie zlepšuje přežití ve II. stádiu o několik procent, ve III. stádiu již o 15-20 %. Z toho důvodu je ve III. stádiu adjuvantní chemoterapie plně indikována. Vedle 5-fluorouracilu se používá i oxaliplatina. Biologická terapie není v adjuvantní terapii indikovaná.

Terapie IV. stádia je komplexní záležitostí, postup je volen podle stavu pacienta a rozsahu metastatického postižení. Vedle cytostatik (5-fluorouracil, oxaliplatina, irinotekan, fluoropyrimidin) lze použít i biologickou terapii, pokud lze z výsledků molekulárního vyšetření předpokládat její účinnost. V současné době jsou k dispozici:

• inhibitory receptoru EGFR cetuximab a panitumumab,
• anti-VEFG protilátka bevacizumab,
• aflibercept – protein vážící cirkulující VEGF,
• inhibitor proteinkináz řady signalizačních kaskád regorafenib.

Prognóza

Prognóza adenokarcinomu je podobná u karcinomu rekta i tlustého střeva, odvíjí se především od klinického stádia. Pětileté přežití je následující:

• stádium I: 97.1 %
• stádium IIA: 87.5 %
• stádium IIB: 71.5 %
• stádium IIIA: 87.7 %
• stádium IIIB: 75.0 % (pokud je N1), 68.7 % (pokud je N2)
• stádium IIIC: 47.3 % (T3, N2), 50.5 % (T4, N1), 27.1 % (T4N2)

Ve čtvrtém stádiu se prognóza odvíjí od toho, jaké orgány jsou metastaticky postiženy, jaký je rozsah metastatického postižení a jaký je celkový stav nemocného. Celkově však není prognóza příliš příznivá a v tomto stádiu je kolorektální karcinom obvykle pokládám za neléčitelný ve smyslu kurativního terapeutického záměru při volbě terapeutických modalit.

Odkazy

Virtuální preparáty

Adenokarcinom [1].	Mukózní karcinom [2].	Středně dobře diferencovaný dlaždicobuněčný karcinom [3]
zdroj: Juan Rosai's Collection

Související články

• Kolorektální karcinom
• Léčba jaterních metastáz u kolorektálního karcinomu
• Polypy tlustého střeva
• Vídeňská klasifikace gastrointestinálních neoplazií (2002)

Literatura

• ROSAI, Juan. Ackerman's Surgical Pathology. 8. vydání. St. Louis, MO : Mosby, 1996. sv. 1. ISBN 0-8016-7004-7.

• HAMILTON, Stanley R. a Lauri A. AALTONEN. WHO Classification of Tumours : Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive Syste, [online] . 1. vydání. Lyon : IARC Press, 2000. Dostupné také z <http://publications.iarc.fr>. ISBN 92-832-2410-8.

• POVÝŠIL, Ctibor a Ivo ŠTEINER, et al. Speciální patologie. 2. vydání. Praha : Galén:Karolinum, 2007. ISBN 978-80-7262-494-2.

Externí odkazy

• Dušek, L., Zavoral, M., Májek, O., Suchánek, Š., Mužík, J., Pavlík, T., Šnajdrová, L., Gregor, J. Kolorektum.cz – Program kolorektálního screeningu v České republice [online]. Masarykova univerzita, Brno, 2014. Dostupné z WWW: [4]. ISSN 1804-0888.
• VYZULA, R., et al. Modrá kniha České onkologické společnosti [online] . 19. vydání. 2014. Dostupné také z <https://www.linkos.cz/files/modra-kniha/12.pdf>. Doporučení České onkologické společnosti ČLS JEP. ISBN 978-80-86793-35-1.

• MARKOWITZ, S.D. a M.M. BERTAGNOLLI. Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med [online]. 2009, vol. 361, no. 25, s. 2449-60, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2843693/?tool=pubmed>. ISSN 1533-4406.